在一项新的研究中，来自韦尔科姆基金会桑格研究所及其合作机构的研究人员发现一些罕见的儿童基因突变率较高（即所谓的高突变）的病例，可能与父亲接受了某些化疗有关。

虽然这些儿童中的高突变（hypermutation）病例是罕见的，而且在绝大多数儿童中不会导致遗传疾病，但高突变会增加儿童患罕见遗传疾病的风险。由于它对接受化疗并想在未来生孩子的患者有影响，所以进一步调查这个问题很重要。如果进一步的研究证实了化疗的影响，那么可能在治疗前给患者提供冷冻精子的机会。

当基因组从一代传给下一代时，其复制的错误率非常低。然而，由于人类基因组包含30亿个碱基，精子和卵子中的随机突变是不可避免的，并从父母那里传递给后代。这意味着，通常每个儿童都有大约60到70个新的突变，而他们的亲生父母没有。这些突变是造成遗传变异和许多遗传病的原因。这些随机突变中约有75%来自父亲。

大多数遗传性疾病只有在一个重要基因的两个拷贝都受到破坏时才会发生，从而导致所谓的隐性疾病。如果只有一个拷贝受到破坏，比如被一个新的突变所破坏，那么剩下的一个功能性的基因拷贝将能够防止疾病。然而，少数遗传性疾病，即所谓的显性疾病，在只有一个基因拷贝受到破坏时发生。正是这些显性疾病可以由单一的随机突变引起。

影响突变率的主要因素之一是父母的年龄，父亲的突变率每年增加1.3个，母亲的突变率每年增加0.4个。如果生殖系突变的数量较多，那么儿童出生后患显性疾病的风险就会更高。然而，儿童中的高突变并不总是意味着他们会患显性疾病。

在这项新的研究中，这些作者利用现有数据库中的遗传数据和家庭健康史来识别突变率异常高（比平均水平高2到7倍）的儿童，以调查这些突变可能来自何处。他们分析了英国2万多个有疑似遗传病患儿的家庭的数据，这些家庭参与了破译发育障碍（Deciphering Developmental Disorders）和十万人基因组（100,000 Genomes）计划。他们发现在这些家庭中，患有高突变的儿童是罕见的。由于在大约2万名儿童中只有12名携带高突变的儿童，这些突变率的增加不可能是由常见的暴露引起的，如吸烟、污染或常见的基因变异。

其中有8名儿童这种的高突变可能与他们父亲的精子有关。这些作者可以对其中的7个家庭进行详细调查，在这些家庭中，儿童的过度突变来自于其生父。其中的两个父亲携带了罕见的损害DNA修复机制的隐性基因突变。

其他五名男性在其伴侣怀孕前都曾接受过化疗。其中的三个孩子携带一种使用铂类药物化疗所特有的突变模式，另外两个孩子的父亲都接受了芥末衍生烷化剂的化疗。然而，通过将遗传数据与匿名的健康数据联系起来，可以发现在怀孕前接受过化疗的大多数父亲和所有母亲生下的孩子并没有明显的突变过多。

具有生殖系高突变的个体的突变特征。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04712-2。

这项新的研究体现了以安全、匿名和值得信赖的方式将全国范围内的遗传数据和常规临床记录联系起来的价值，以提供对未曾预料到但重要的问题的独特见解。通过英国健康数据研究公司（Health Data Research UK）及其合作伙伴的努力，这类具有潜在临床意义的负责任的分析在未来将更容易进行。

虽然化疗是治疗癌症最有效的方法之一，但人们普遍认为它可能会产生破坏性和削弱性的副作用。临床医生在开具这种治疗的处方时考虑到了这些。

如果这些类型的化疗被证明会影响一些患者的精子，这可能会对治疗计划和计划生育产生临床影响。在改变男性癌症的治疗方法之前，还需开展进一步的研究来更深层次地调查这个问题。目前还不清楚为何这些类型的化疗似乎更影响精子而不是卵子。

论文第一作者、韦尔科姆基金会桑格研究所博士后研究员Joanna Kaplanis博士说，“儿童中的高突变，即他们的随机突变比普通人多2到7倍，是罕见的，因此不可能由普通致癌物或暴露引起。我们的研究分析了2万多个家庭，并强调了这些突变的新原因，将它们与父亲精子中的生殖系突变联系起来，并确定了一个新的突变特征。了解精子中这些生殖系突变的影响可能有助于我们发现为何有些人更有可能生出这些随机突变率高的孩子，并在这些突变导致疾病时帮助保护他们。”

支持这项新研究的英国剑桥HDR主任John Danesh说，“儿童中的超突变是一种不常见但很重要的现象，它增加了改变生命的遗传病的风险。通过大规模汇集基因数据，并将这些数据与父母的医院记录等常规临床数据联系起来，这些作者确定了可能影响未来医疗保健决策的新风险因素。这项新的研究优雅地展示了英国健康数据研究中心的‘了解疾病原因计划’的工作是如何帮助以安全、匿名和可信的方式将全国范围内的遗传数据和临床记录联系起来，从而为未曾预料到的重要问题提供独特的见解。”

伦敦大学玛丽皇后学院的Mark Caulfield德爵士说，“这些发现是由于从十万人基因组计划中获得了家庭成员的全基因组和健康记录数据才得以实现。这些发现可能真正帮助癌症患者考虑计划生育。”

论文通讯作者、韦尔科姆基金会桑格研究所人类遗传学负责人Matthew Hurles教授说，“化疗对许多癌症来说是一种令人难以置信的有效治疗方法，但不幸的是，它可能有一些破坏性的副作用。我们的研究发现，在极少数男性中，两种类型的化疗与它们对精子的影响之间存在着合理的联系。这些结果需要进一步的系统性研究，以了解化疗和精子突变之间是否存在因果关系，以及是否有办法在治疗前确定有风险的个体，以便他们可以采取计划生育措施，如在治疗前冷冻精子。我还要感谢那些捐赠了他们的遗传信息和健康信息从而使这项新的研究得以进行的家庭。”