【1】Nat Commun：特殊G蛋白偶联受体有望作为开发新型癌症药物的关键靶点

doi：10.1038/s41467-019-08630-2

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院的研究人员通过研究揭示了癌症突变影响细胞膜表面特定类型受体的分子机制，相关研究或为开发治疗特定类型癌症的个体化药物疗法提供新的思路，比如直肠癌和肺癌等。

文章中，研究者重点对一类名为Class Frizzled（Class F）的G蛋白偶联受体进行研究；研究者Gunnar Schulte教授说道，Class F受体异常与多种类型癌症的发生直接相关，如今我们仔细分析了该受体被激活的分子机制，同时也尝试寻找特殊药物来阻断Class F受体的激活从而抑制肿瘤生长。

【2】COSB：一种让G蛋白偶联受体热稳定的计算方法在解析这类受体结构中大有可为

doi：10.1016/j.sbi.2019.02.010

来自俄罗斯莫斯科物理科学与技术研究所（MIPT）、斯科尔科沃科学技术研究所（Skoltech）和美国南加州大学（USC）的研究人员开发出一种新的计算方法来设计热稳定的G蛋白偶联受体（GPCR），这对开发新药有很大帮助。经证实这种方法可用于获得几种主要人类受体的结构。对这种新方法的概述发表在Current Opinion on Structural Biology期刊上。

受体是捕获和传递信号并在人体调节中起关键作用的分子。受体GPCR是参与视觉、嗅觉、免疫反应和大脑过程的最为著名的人类蛋白家族之一，这使得它们成为重要的药物靶标。作为一类作为靶标的受体，这些研究人员需要非常详细地了解其结构。研究从细胞膜脱离下来时变得不稳定的受体是一项更具挑战性的任务，这在很大程度上得益于有助于准确预测受体脆弱位点的计算方法以及使其变得更稳定的变化。

【3】Nature：研究揭示GPCR胆汁酸受体配体识别和激活的独特机制

doi：10.1038/s41586-020-2569-1

胆汁酸是一类由肝细胞产生，并由胆管分泌到肠道的两亲性代谢产物，在消化过程中对人体摄入的脂肪有重要的乳化作用。肝脏生成的两种初级胆酸可由肠道菌群进一步代谢为多种次级胆酸，对代谢和炎症相关的生理过程有重要调节作用。胆汁酸及其受体为核心构成的肝脏-胆汁酸-肠道菌群信号转导轴，是近期生物医学研究的热点之一。最近研究表明，许多天然胆汁酸及其衍生物对原发性胆汁性胆管炎(PBC)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和II型糖尿病等疾病有治疗作用。

在生物体内，胆汁酸主要通过激活膜受体（GPBAR/TGR5）和核受体FXR发挥作用。GPBAR是G蛋白偶联受体（GPCR），胆汁酸的许多有益作用可归因于GPBAR与Gs信号途径，如降血糖作用，促白色脂肪细胞组织褐化，对抗脂肪变性等。最新研究也表明，胆汁酸可激活GPBAR与β-arrestin的相互作用，并介导抗病毒的天然免疫反应。然而，GPBAR激活导致的胆囊肥大及皮肤瘙痒等副作用影响了靶向该受体的新药研发。因此，从分子层面解析GPBAR如何识别不同胆汁酸并偏向性激活下游通路的机制，对GPBAR生理功能的理解及靶向该受体的新药研发具有重要意义。7月22日，Nature杂志在线发表了浙江大学医学院、良渚实验室（系统医学与精准诊治浙江省实验室）研究员张岩团队，中国科学院上海药物研究所研究员谢欣团队以及山东大学基础医学院教授于晓和孙金鹏团队通力合作的研究论文。

【4】Cell综述深度解读！GPCR结构对药物开发的影响！

doi：10.1016/j.cell.2020.03.003

日前，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Impact of GPCR Structures on Drug Discovery”的综述文章中，来自英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室等机构的科学家们论述了GPCR结构（G蛋白偶联受体，G protein-coupled receptor）对药物开发的影响。如今研究人员已经确定了70个独特的GPCRs，其中有超过370个结构能在多种构象状态下与不同的配体和受体相结合，在过去10年里，基于结构的药物设计已经广泛用于越来越多的GPCR靶点了，而且如今很多候选药物已经进入了相应的临床试验，考虑到一种药物进入市场需要的时间很长，目前还并没有在一种结构的帮助下开发获得许可药物的记录，但随着科学家们后期不断的努力，这种情况可能会发生改变。

GPCRs是一种能将胞外化学信号转导到胞内的完整膜蛋白，人类基因组中大约有800种GPCRs被编码，其能对包括从光子到小分子蛋白等多种信号分子产生反应，基于氨基酸序列的相似性，GPCRs被分为6类，仅有四类（A、B、C和D）在人类机体中被发现。目前研究人员认为GPCRs是最理想的药物靶点，大约34%的小分子药物能结合GPCRs，非感受性的GPCRs已经进化了几千年，其能有效结合正性结合位点（orthosteric binding site）中的信号分子，而正性结合位点则是典型的受体外表面的“深层裂隙”。

【5】Nature：胰高血糖素受体晶体结构揭示B型GPCR信号转导机制

doi：10.1038/nature22363

近日，中国科学院上海药物研究所在B型G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor， GPCR）结构与功能研究方面取得又一项重要进展：首次测定了胰高血糖素受体（Glucagon receptor， GCGR）全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构，揭示了该受体对细胞信号分子的特异性识别及其活化调控机制。这项成果有助于深入理解B型GPCR发挥生理效应的结构生物学基础，加快II型糖尿病治疗新药的开发。相关研究论文于1月4日在国际学术期刊Nature上发表，通讯作者为研究员吴蓓丽和赵强。

GPCR是人体内最大的膜受体蛋白家族，在细胞信号转导中发挥重要作用。GPCR与人体疾病关系密切，目前有40%以上的上市药物以GPCR为靶点。根据其相似性，GPCR可分为A、B、C和F等四种类型。B型GPCR包括GCGR等多种重要的受体蛋白，识别并结合多肽类激素，对于维持体内激素平衡至关重要。这类受体包含胞外结构域和跨膜结构域，两者共同参与识别细胞信号。由于获得稳定和完整的B型GPCR蛋白（尤其是B型GPCR与多肽配体结合的复合物）难度极大，其结构研究极具挑战性。

【6】Cell：重大突破！揭示人体GPCR的药物基因组学

doi：10.1016/j.cell.2017.11.033

每个人都有独特的DNA序列。如今，来自丹麦哥本哈根大学和英国剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的研究人员试着定量确定就药物靶向的基因而言，人基因组中的这些差异意味着什么。在一项新的研究中，这些研究人员研究了人细胞中的某些受体，即G蛋白偶联受体（GPCR）。这些蛋白受体是最大的一类上市的现代药物的主要靶标。通过分析现有的数据库，他们确定了个体中的药物靶标GPCR发生突变的程度，并研究了这些突变能够对药物的治疗效果产生哪些影响。相关研究结果发表在Cell期刊上。

研究者表示，我们估计平均有3%的人群携带着发生能够改变药物治疗效果的突变的G蛋白偶联受体（GPCR）。”剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的M. Madan Babu补充道，“这可能意味着药物效果不佳。这也能够意味着药物根本不起作用，或者对患者造成不良影响。”这些研究人员通过使用来自大约有1500名参与者的**基因工程（1，000 Genomes project）的全基因组测序数据和来自有6万多名参与者的ExAC（Exome Aggregation Consortium）工程的外显子组数据来分析人GPCR中的突变。他们随后利用结构数据来推断GPCR中的关键位点以便揭示哪些突变更有可能改变药物的治疗结果。

【7】Cell：上海药物研究所徐华强课题组鉴定出G蛋白偶联受体招募抑制蛋白的磷酸化编码

doi：10.1016/j.cell.2017.07.002

在一项新的研究中，来自中国科学院上海药物研究所、上海科技大学和美国文安德尔研究所等研究机构的研究人员首次揭示出一种被称作视紫红质的G蛋白偶联受体（GPCR）结合到一种被称作抑制蛋白（arrestin）的信号分子上时的组分细节。视紫红质和抑制蛋白是身体复杂的细胞通信网络中的两种至关重要的蛋白分子。这项新的发现进一步改进了2015年发表在Nature期刊上的一项研究（Nature， doi：10.1038/nature14656）：首次描述了这两种蛋白分子结合在一起时的结构。此外，这项发现也解答了一个长期存在的问题，这可能导致人们开发出更加有效的同时具有更少副作用的药物来治疗心力衰竭、癌症等疾病。相关研究结果发表在Cell期刊上。

徐华强教授说，“我们的改进的结构就像是一张路线图，里面填充着更多的细节和地理特征。多年来，这个领域试图解答抑制蛋白如何精确地与GPCR相互作用。我们希望我们的研究提供的关于视紫红质的这个答案将促进人们开展新的研究和设计更好的药物，以便最终让全世界的患者受益。”GPCR是一组最为庞大的细胞表面受体，通过与抑制蛋白或其他的被称作G蛋白的信号分子结合，传递数不清的生物学功能（包括生长和激素调节）所需的至关重要的信号。这些特征与它们在细胞表面上的位置使得它们成为有吸引力的药物靶标。据估计，当前大约30%的市场上销售的药物靶向GPCR。

【8】Nature：重磅！中国科学家解析出一种B类G蛋白偶联受体全长结构，有助开发出新的2型糖尿病药物

doi：10.1038/nature22363

2型糖尿病病例在不断增加。当人体微妙的葡萄糖调节受到破坏而导致血糖水平上升（即高血糖症）时，这种复杂的疾病就会产生。随着时间的推移，这种疾病能够破坏心脏、血管、眼睛、肾脏和神经。在一项新的研究中，中国科学院上海药物研究所研究员吴蓓丽（Beili Wu）教授领导的一个国际团队研究了葡萄糖调节中的一种至关重要的组分。他们的发现揭示了一种胰高血糖素受体的结构。这种胰高血糖素受体是糖尿病药物开发的一种高度有希望的靶标。相关研究结果发表在Nature期刊上。

美国亚利桑那州立大学分子科学学院生物设计研究所研究员Wei Liu说，“这篇论文的最大亮点是我们如今获得一种B类G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors，GPCR）的全长结构。”Liu提到这种特殊的细胞表面受体能够结合信号分子，从而影响血糖调节。这种胰高血糖素受体属于B类GPCR。吴教授团队与来自中国上海科技大学、郑州大学和复旦大学；美国南加州大学、亚利桑那州立大学、斯克里普斯研究所、GPCR联盟；荷兰阿姆斯特丹自由大学；丹麦诺和诺德公司的几个研究团队合作解析出这种全长人胰高血糖素受体与一种调节分子（NNC0640）和一种抗原结合抗体片段（mAb1）结合在一起时的详细分子结构图。

【9】Nature：利用smFRET成像技术揭示肾上腺素激活的G蛋白偶联受体变化

doi：10.1038/nature22354

在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院、斯坦福大学和哥伦比亚大学的研究人员开发出新的允许人们追踪细胞表面上单个蛋白分子的成像方法。这一结果为细胞如何检测和应答它们的环境提供史无前例的新认识。相关研究结果于2017年6月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Single-molecule analysis of ligand efficacy in β2AR–G-protein activation”。论文通信作者为威尔康奈尔医学院生理学与生物物理学教授Scott C. Blanchard和斯坦福大学医学院分子与细胞生理学教授Brian K. Kobilka。

G蛋白偶联受体（GPCR）是位于细胞膜内的蛋白，将信号传递到细胞中以便调节人体生理学的重要方面。GPCR接收到的信号包括激活细胞中的这些蛋白而能够产生视力的光线，调节情绪的神经递质等化学物，触发疼痛的信号等。将近一半的临床使用的药物通过靶向不同种类的GPCR发挥作用。Blanchard说，“GPCR对人体生理学的每个方面是至关重要的。我们需要知道这些蛋白如何识别所有的这些信号，它们如何加工这些信号，它们如何将这些信号传递到细胞中触发特定的作用。只有这样，我们将能够开发出更加准确地靶向这些蛋白的新一代药物而不会造成附带损伤。”

【10】Nat Commun：G蛋白偶联受体信号转导机制取得新进展

doi：10.1038/ncomms9202

G蛋白偶联受体（GPCR）可以说是研究最普遍的一种受体，也是药物开发工作中的重要靶点，据统计超过30%的临床处方药是直接作用在GPCR上的，相关的研究已经获得了10次诺贝尔奖，GPCR的受重视程度可见一斑。GPCR主要通过G蛋白或者Arrestin信号转导行使功能，然而无论是G蛋白还是Arrestin，如何识别特异的受体产生的信号指令，并翻译成下游的功能的机制是不清楚的。中国科学院生物物理所的王江云课题组和山东大学医学院的孙金鹏课题组于2015年9月8号在权威期刊Nature communications上发表了题为“Phospho-selective mechanisms of arrestin conformations and functions revealed by unnatural amino acid incorporation and 19F-NMR”的研究论文，报道了他们应用最新的非天然氨基酸编码技术，揭示了G蛋白偶联受体重要的信号转导机制的详细过程。

中科院生物物理所的王江云课题组和山东大学医学院的孙金鹏课题组应用最新的非天然氨基酸编码方法和19FNMR技术，发现Arrestin是通过精确识别受体特异的磷酸化密码信息，来指导下游信号转导的机制，并提出了重要的新的假说。两个联合实验组的研究发现，Arrestin可以通过N端的10个磷酸化位点来识别特异的受体磷酸化编码信息，并产生相应的多种特异性构型变化，从而选择性的结合下游蛋白，产生多种功能。据此结果，联合小组提出了受体信号转导的笛子模型：受体的磷酸化编码产生的花样指导Arrestin的信号时，就像手指按在笛子的孔上，不同的磷酸化组合可以带来不同的手指组合，从而形成特异的音符， 指导Arrestin的多样性功能。